《生化危机6》的故事是自从浣熊市出事儿、美国总统揭开幕后真相已经过去十年了。做为幸存者之一、总统私人好友的Leon S. Kennedy在一次生化恐怖袭击之后，不得不面对已经被改变得不成样子的总统，并做出个人生命中最艰难的决定。与此同时，生化恐怖安全主义评估联盟(BSAA)的成员Chris Redfield抵达了中国，那里同样遭受了生化恐怖袭击的威胁。全世界范围内不再有任何地方是安全的，一场全球危机让每个人都失去了生存的希望。
游戏也将拥有四条故事线，里昂与搭档海伦娜将辗转全球，寻找杀害美国总统的真凶并洗刷自己的罪名;皮尔斯找到了消失半年的克里斯，希望他重返BSAA，重振低迷的士气;天生免疫C病毒的杰克与雪莉一起，为了活着制作出C病毒的疫苗而不停地战斗;艾达则追寻着这一切的幕后黑手，并逐步揭开真相。
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